En 1943 se encargó el proyecto de la actual sede del Museo a los arquitectos Luis Moya y Luis Martínez Feduchi, empezándose la obra el mismo año y acabándose en 1954.
El nuevo edificio, siguiendo la ideología del decreto fundacional, pretendía sugerir la idea de la labor misionera y civilizadora de España en América. Por esta razón se concibió en un estilo historicista y neocolonial con un arco en la fachada, una torre que sugiere las de las iglesias barrocas americanas y una disposición conventual. Dicha disposición se observa tanto en las salas de exposición, que giran en torno a un claustro central ajardinado, como en el edificio anejo de servicios, que se estructura alrededor de un patio hoy convertido en sala de lectura.
No obstante, no se llegaron a construir algunas partes proyectadas, como los actuales claustros y la esquina noroeste que fue concebida como iglesia.